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PRN1371

PRN1371 is an irreversible covalent FGFR1-4 kinase inhibitor, with IC50s of 0.6, 1.3, 4.1, 19.3 and 8.1 nM for FGFR1, 2, 3, 4 and CSF1R, respectively.

PRN1371化学構造

CAS No. 1802929-43-6

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代表番号: 045-509-1970|電子メール：[email protected]
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生物活性

製品説明 PRN1371 is an irreversible covalent FGFR1-4 kinase inhibitor, with IC50s of 0.6, 1.3, 4.1, 19.3 and 8.1 nM for FGFR1, 2, 3, 4 and CSF1R, respectively.
Targets
FGFR1 [1]
(Cell-free assay)		 FGFR2 [1]
(Cell-free assay)		 FGFR3 [1]
(Cell-free assay)		 CSF1R [1]
(Cell-free assay)		 FGFR4 [1]
(Cell-free assay)
0.6 nM 1.3 nM 4.1 nM 8.1 nM 19.3 nM
In Vitro
In vitro PRN1371 is an irreversible nanomolar inhibitor of FGFR1−4. PRN1371 presents a unique profile of high biochemical and cellular potency (FGFR1 IC50 = 0.6 nM, SNU16 IC50 = 2.6 nM), prolonged target engagement (FGFR1 occupancy 24 h = 96%), <30% hERG inhibition at 1 μM, and good predicted ADME stability with BME reactivity Kd>100 μM. PRN1371 which maintained high FGFR1 occupancy with improved solubility and exceptional oral bioavailability[1].
細胞実験 細胞株 HUVECs
濃度 --
反応時間 1 h
実験の流れ

Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were incubated in media supplemented with 10% FBS and seeded at 30 000 cells per well in a 96-well plate overnight. HUVECs were then transferred into serum free media 1 h before compound treatment. A compound concentration series was added to cells and incubated for 1 h at 37 °C. Cells were then stimulated with either 50 ng/mL of FGF2 or 50 ng/mL of VEGF for 10 min. Ice cold PBS was added to stop the reaction, and cells were washed three times to remove media. ERK phosphorylation is determined.
実験結果図 Methods Biomarkers 結果図 PMID
Western blot p-STAT5 / STAT5 / p-STAT3 / STAT3 29434279
Growth inhibition assay Cell viability 29434279
In Vivo
In Vivo A rat iv (2 mg/kg) PK study of compound 34 showed rapid clearance (Cl = 160 ml/min/kg), yet dosing po (20 mg/kg) demonstrated high oral exposure (AUC = 4348 h·ng/mL) and a reasonable half-life (t1/2 = 3.8 h). PK studies of compound 34 in rat, dog, and cynomolgus monkey showed rapid iv clearance in all species; however there were large species differences in oral exposure and bioavailability for monkey compared to rat and dog. In rat, high exposure upon oral dosing (e.g., Cmax = 1785 ng/mL, AUC = 4348 ng·h/mL) and >100% bioavailability (F) suggested good absorption and partial saturation of clearance mechanisms at the 20 mg/kg dose. Unique to the rat, there is a large difference in half-life between the iv (t1/2 = 0.8 h) and po (t1/2 = 3.8 h) routes of administration, also indicative of possible saturation of a clearance mechanism upon oral dosing. In the dogs, the same methylcellulose suspension formulation used for the rat gave low oral absorption and bioavailability (F < 15%). In SNU16 gastric cancer xenograft mouse model, Compound 34 induced a dose-dependent reduction in tumor volume and up to 68% tumor growth inhibition at the highest dose of 10 mg/kg b.i.d. following 27 days of treatment. All doses were well tolerated with no significant body weight loss[1].
動物実験 動物モデル SNU16 gastric cancer xenograft mouse model
投与量 10 mg/kg
投与経路 oral
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT02608125 Terminated
Solid Tumors|Metastatic Urothelial Carcinoma & Renal Pelvis & Ureter
Principia Biopharma a Sanofi Company
 October 28 2015 Phase 1

化学情報

分子量 561.46 化学式

C26H30Cl2N6O4
CAS No. 1802929-43-6 SDF Download PRN1371 SDFをダウンロードする
Smiles CNC1=NC=C2C=C(C(=O)N(C2=N1)CCCN3CCN(CC3)C(=O)C=C)C4=C(C(=CC(=C4Cl)OC)OC)Cl
保管

In vitro
Batch:

DMSO : 56 mg/mL ( (99.73 mM)； 吸湿したDMSOは溶解度を減少させます。新しいDMSOをご使用ください。)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

モル濃度計算器

in vivo
Batch:

Add solvents to the product individually and in order.

投与溶液組成計算機

実験計算

モル濃度計算器

質量 濃度 体積 分子量

投与溶液組成計算機(クリア溶液)

ステップ１：実験データを入力してください。（実験操作によるロスを考慮し、動物数を1匹分多くして計算・調製することを推奨します）

mg/kg g μL 匹

ステップ２：投与溶媒の組成を入力してください。（ロット毎に適した溶解組成が異なる場合があります。詳細については弊社までお問い合わせください）

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

計算結果：

投与溶媒濃度： mg/ml;

DMSOストック溶液調製方法： mg 試薬を μL DMSOに溶解する（濃度 mg/mL, 注：濃度が当該ロットのDMSO溶解度を超える場合はご連絡ください。 )

投与溶媒調製方法：Take μL DMSOストック溶液に μL PEG300，を加え、完全溶解後μL Tween 80，を加えて完全溶解させた後 μL ddH2O，を加え完全に溶解させます。

投与溶媒調製方法：μL DMSOストック溶液に μL Corn oil，を加え、完全溶解。

注意：１.ストック溶液に沈殿、混濁などがないことをご確認ください；
２.順番通りに溶剤を加えてください。次のステップに進む前に溶液に沈殿、混濁などがないことを確認してから加えてください。ボルテックス、ソニケーション、水浴加熱など物理的な方法で溶解を早めることは可能です。

技術サポート

ストックの作り方、阻害剤の保管方法、細胞実験や動物実験の際に注意すべき点など、製品を取扱う時に問い合わせが多かった質問に対しては取扱説明書でお答えしています。

Handling Instructions

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